In den 70er Jahren stieg er mit Nintendo in das Geschäft mit Videospiel-Geräten ein. Dann brachte Nintendo 1989 die Taschen-Spielekonsole Gameboy auf den Markt, die zu einem grossen Hit wurde. Yamauchi blieb bis 2002 an der Konzernspitze.
Yamauchi leitete das Familienunternehmen Nintendo in dritter Generation. Bis zu seinem Tod hatte er den Posten eines externen Beraters inne. Auf dem Höhepunkt des Wii-Erfolgs vor fünf Jahren führte das Forbes-Magazins den Manager als reichsten Mann Japans auf. Damals wurde sein Nettovermögen auf 7,8 Milliarden Dollar beziffert.
Dem Boom der Tablets und Smartphones hatte Nintendo allerdings zuletzt nicht so viel entgegenzusetzen. Yamauchi rutschte deshalb auf Platz 13 der reichsten Japaner ab mit einem geschätzten Vermögen von «nur noch» 2,1 Milliarden Dollar. Für Schlagzeilen sorgte Yamauchi auch mit dem Kauf des US-Baseball-Teams Seattle Mariners 1992, das er damit vor der Pleite rettete. Später übernahm Nintendo America den Verein.